脂肪酸代谢

一、脂肪酸的氧化分解

脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为CO2和H2O，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。肝和肌肉是进行脂肪酸氧化最活跃的组织，其最主要的氧化形式是β-氧化。

(一)脂肪酸的β-氧化过程

此过程可分为活化，转移，β-氧化共三个阶段。

1.脂肪酸的活化

和葡萄糖一样，脂肪酸参加代谢前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。

活化后生成的脂酰CoA极性增强，易溶于水；分子中有高能键、性质活泼；是酶的特异底物，与酶的亲和力大，因此更容易参加反应。

脂酰CoA合成酶又称硫激酶，分布在胞浆中、线粒体膜和内质网膜上。胞浆中的硫激酶催化

中短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂肪酸，生成脂酰CoA，然后进入内质网用于甘油三酯合成；而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA，进入线粒体进入β-氧化。

2.脂酰CoA进入线粒体：催化脂肪酸β-氧化的酶系在线粒体基质中，但长链脂酰CoA不能自由通过线粒体内膜，要进入线粒体基质就需要载体转运，这一载体就是肉毒碱(carnitine)，即3－羟－4－三甲氨基丁酸。

长链脂肪酰CoA和肉毒碱反应，生成辅酶A和脂酰肉毒碱，脂肪酰基与肉毒碱的3羟基通过酯键相连接。

催化此反应的酶为肉毒碱脂酰转移酶(carnitine acyl transferase)。线粒体内膜的内外两侧均有此酶，系同工酶，分别称为肉毒碱脂酰转移酶I和肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞浆的脂酰CoA转化为辅 酶A和脂肪酰肉毒碱，后者进入线粒体内膜。位于线粒体内膜内侧的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰CoA，肉毒碱重新发挥其载体功能，脂酰CoA则进入线粒体基质，成为脂肪酸β-氧化酶系的底物。

长链脂酰CoA进入线粒体的速度受到肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ的调节，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰岛素 抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰岛素通过诱导乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA浓度增加，进而抑制酶Ⅰ。可以看出胰岛素对肉毒碱脂酰转移酶 Ⅰ和酶Ⅱ有间接或直接抑制作用。饥饿或禁食时胰岛素分泌减少，肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。

3.β-氧化的反应过程：脂酰CoA在线粒体基质中进入β氧化要经过四步反应，即脱氢、加水、再脱氢和硫解，生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。

第一步脱氢(dehydrogenation)反应由脂酰CoA脱氢酶活化，辅基为FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反式双键的α、β-烯脂肪酰辅酶A。

第二步加水（hydration)反应由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-构型的β-羟脂酰CoA。

第三步脱氢反应是在β－羟脂肪酰CoA脱饴酶（辅酶为NAD+）催化下，β-羟脂肪酰CoA脱氢生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis)反应由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之间断链，加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两个碳原子的脂酰CoA。

上述四步反应与TCA循环中由琥珀酸经延胡索酸、苹果酸生成草酰乙酸的过程相似，只是β-氧化的第四步反应是硫解，而草酰乙酸的下一步反应是与乙酰CoA缩合生成柠檬酸。

长链脂酰CoA经上面一次循环，碳链减少两个碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重复上面的循环，就会逐步生成乙酰CoA。

从上述可以看出脂肪酸的β-氧化过程具有以下特点。首先要将脂肪酸活化生成脂酰CoA，这是一个耗能过程。 中、短链脂肪酸不需载体可直拉进入线粒体，而长链脂酰CoA需要肉毒碱转运。β-氧化反应在线粒体内进行，因此没有线粒体的红细胞不能氧化脂肪酸供能。 β-氧化过程中有FADH2和NADH+H+生成，这些氢要经呼吸链传递给氧生成水，需要氧参加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是绝对需氧的 过程。

(二)脂肪酸β-氧化的生理意义

脂肪酸β-氧化是体内脂肪酸分解的主要途径，脂肪酸氧化可以供应机体所需要的大量能量，以十八个碳原子的饱和脂肪酸硬脂酸为例，其β-氧化的总反应为：

CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+

8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰 CoA完全氧化提供9×12=108个分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化过程消耗2克 分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可净生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子数与一克分 子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP。可见在碳原子数相同的情况下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化时释放出来 的能量约有40%为机体利用合成高能化合物，其余60%以热的形式释出，热效率为40%，说明人体能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造过程，人体所需要的脂肪酸链的长短不同，通过β-氧化可将长链脂肪酸改造成长度适宜的脂肪酸，供机体代谢所需。

脂肪酸β-氧化过程中生成的乙酰CoA是一种十分重要的中间化合物，乙酰CoA除能进入三羧酸循环氧化供能外，还是许多重要化合物合成的原料，如酮体、胆固醇和类固醇化合物。

(三)脂肪酸的特殊氧化形式

1.丙酸的氧化：人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸，经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙 酰CoA，某些氨基酸如异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的分解代谢过程中有丙酰CoA生成，胆汁酸生成过程中亦产生丙酰CoA。丙酰CoA经过羧化反应和分子内 重排，可转变生成琥珀酰CoA，可进一步氧化分解，也可经草酰乙酸异生成糖，反应过程见下图。

甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶是5′－脱氧腺苷B12(5′dAB12)，维生素B12缺乏或5′ －dAB12生成障碍均影响变位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆积。结果，一方面甲基丙二酰CoA脱去辅酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高 (甲基丙二酸血症)，并从尿中排出体外(24小时排出量大于4mg时称为甲基丙二酸尿症)。另一方面又引起丙酰CoA浓度增高，可参与神经髓鞘脂类合成， 生成异常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神经髓鞘脱落、神经变性(临床上称为亚急性合并变性症)。
2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒体中进行，由加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸，再经ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，进入线粒体进入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化：脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和脱羧酶催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂 肪酸的α-氧化。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由抗坏血酸或四氢叶酸作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸，这是脑苷脂和硫脂的重要成分，α-羟 脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和动物脂肪中均有此成分，在人体内大量堆积便引起Refsum氏病。α-氧化主要在脑组织内发生， 因而α-氧化障碍多引起神经症状。

4.不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸，食物中也含有不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的，它们活化后进入β-氧化 时，生成3顺烯脂酰CoA，此时需要顺3反2异构酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便进一步反应。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羟脂酰 CoA，需要β-羟脂酰CoA差向异构酶催化，使其由D构型转变成L构型，以便再进行脱氧反应(只有Lβ-羟脂酰CoA才能作为β-羟脂酰CoA脱 氢酶的底物)。

不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。